其实他是借此影射他对清议和的主张，正如谈迁所说：“星历之学非嗣昌所谙，而推言之甚详，专为建虏而发，力主封赏。”

尽管多数朝臣反对此议，但崇祯帝却非常赏识，加上杨嗣昌无偏无党、勇于任事，崇祯帝对他更加信任。

于是，崇祯皇帝朱由检于当六月提拔杨嗣昌为礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，仍掌兵部事，故人称“杨阁部”。

其实，杨嗣昌已经在秘密启动议和行动。

崇祯十一，1638三月，辽东巡抚方一藻派瞽者忠出使沈阳，试探口风，对其相当礼遇，并表示：“如有确议，则撤兵东归”。

杨嗣昌接到方一藻的报告后，立刻建议崇祯帝允许方一藻及总监太监高起潜便宜从事，办好议和，得到崇祯帝默许。

忠回到宁远，带回致高起潜的书信，信中称：“仍言讲款，若不许，夏秋必有举动。”

杨嗣昌极力劝说崇祯帝把握时机与清和谈，但崇祯帝只命方一藻、高起潜“细酌”。

杨嗣昌不依不挠，继续上疏批评言官不顾兵部处境，只会空言，请求“圣鉴允行”，即明确批准方一藻与高起潜议和。

此时杨嗣昌主导议和已经公开化，引起朝臣激烈非议，掀起弹劾杨嗣昌运动，其中攻讦最力的是少詹事黄道周，他们表面上反对杨嗣昌“夺情入阁”，实际上反对他主导的对清和议。

崇祯帝于当七月五日召集群臣于平台，让杨嗣昌与黄道周在御前辩论，最后崇祯帝袒护杨嗣昌，贬斥黄道周等弹劾杨嗣昌的。

尽管杨嗣昌摆脱弹劾，但崇祯帝碍臣反对，不敢接受杨嗣昌的建议，对和谈明确支持，方一藻、高起潜与满清的和议遂不了了之。

同时，新被起用的兵部尚书卢象昇亦坚决反对与清议和，与杨嗣昌形成尖锐对立。

见此情形，乃于崇祯十一，1638九月派兵大举入塞，对展开惩罚性打击。

由于明廷内部政见，总督天下援兵的卢象昇未能与杨嗣昌、高起潜良好配合，导致卢象昇战死于巨鹿贾庄，七十余城先后失守，四十六人被俘，包括德王朱由枢。

到崇祯十二，1639三月清军方才扬长而去。

事后追究责任时，杨嗣昌虽被弹劾，但崇祯还是保住了他，并感慨：“大事几成，为几个黄口书生所误，以至于此！”

崇祯十一、十二之交的清兵入塞，使局势急转直下。

不但杨嗣昌的攘外必先安内的和谈计划化为泡影，十面张网战略也因为洪承畴、孙传庭被调入京师勤王而使农民军死灰复燃，逐渐成为一张破网。

张献忠在谷城厉兵秣马一有余，终于在崇祯十二，1639五月再举反旗，李自成前去会合，八月以后又分东西两头行动，至此“抚局”破产，内地再度陷入干戈扰攘之中。

杨嗣昌自清兵入塞以后，就承受巨大压力，不仅沆、举等言官要求追究他的责任，他本人也屡次上疏引咎辞职。

崇祯帝贬斥了弹劾他的言官，并令他落职带冠视事，不久以叙功名义使其官复原职。

杨嗣昌已有脱身之意，遂推荐四川巡抚傅宗龙接替他的兵部尚书之职。

没过一个月就传来张献忠撕毁招安、起兵造反的消息，杨嗣昌知道后颇为不安，因为招抚张献忠的熊文灿正是他本人推荐的，熊文灿被捕，他显然难脱干系。

崇祯帝似乎也渐渐发觉杨嗣昌有点不靠谱，自己已经力排众议委以重任，如今不如令他外出督师，倘若成功，便可以对外面有个交代。

杨嗣昌揣摩帝意，请缨督师，崇祯帝顺水推舟，于崇祯十二，1639八月二十五日下旨命杨嗣昌督师平寇，赐尚方宝剑。

经过一番准备后，杨嗣昌于九月六日陛辞，当日平台饯行时崇祯帝赠诗曰：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”

杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。

杨嗣昌抵达湖广襄阳行营以后，便积极展开部署，以围剿张献忠。

崇祯十三，1640二月，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果“斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。”

张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳。

崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。

但是，由于杨嗣昌没能处理好诸将关系，导致左良玉和贺人龙两员骁将都不肯听命，陕西总督郑崇俭也对他阳奉阴违。

崇祯十三，1640八月，官军在夔州府大昌县土地岭吃了败仗，局面再度恶化。

因为四川巡抚邵捷春无能，杨嗣昌亲自来到重庆主持围剿。

张献忠流窜四川，杨嗣昌尾随追击，疲于奔命，张献忠曾作顺口溜挖苦道：“前有邵巡抚，常来团转舞；好个杨阁部，离我三天路”。

当时杨嗣昌曾贴出告示说：有能擒斩张献忠者，赏银两。

不久后他的行营衙门惊现张献忠的传单，上面写道：“有斩阁部者，赏银三钱。”

杨嗣昌瞠目结舌，对周围疑神疑鬼，身心更加痛苦。

崇祯十四，1641正月，张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。

与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。

二月五日，杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀。

张献忠在处死朱翊铭时还说：“吾欲断杨嗣昌头，嗣昌在蜀，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。”